2023诺贝尔生理学/医学奖与Karikó难题，如何资助非共识性想法？

2023年10月的第一个周一（2023年10月2日），世界进入2023年的诺奖周，第一个公布的奖项是诺贝尔生理学/医学奖，颁给了两位研究mRNA的先锋科学家——生物化学家Katalin Karikó和免疫学家Drew Weissman，他们的发现实现了高效安全地将mRNA递送到细胞中，并为对抗Covid-19大流行疫苗的光速开发奠定基础，也为我们展示了两位科学家超过30年的专业互补的科学合作，Karikó专注于开发基于RNA的新疗法，Weissman则带来了关于疫苗免疫应答的新知识，既造福了社会也获得商业上的成功，而今天科学界的最高荣誉为这段难能可贵的科学伙伴关系画上了完美的句号：一种持久而富有成效的合作，跨越20多年的实验室工作，将一个科学上曾经的“死水”变成了一个重磅技术。

Weissman在接到来自斯德哥尔摩的电话的当天回忆道，那时，他们申请不到科研经费，研究成果屡次被拒，他们研究的mRNA也无法得到大家的关注。“但是，Karikó坚持不懈，我们在接下来的20多年里一起努力研究如何让它发挥作用。从1997年开始，我们就一起讨论我们认为RNA可以做的所有事情，这也是我们永不放弃的原因”。虽然，Weissman也说，自己从未想过能获得诺贝尔奖。但他的职业生涯却告诉我们，他做了所有能在某天有助于他摘取诺奖桂冠的事情。

Weissman的“获奖秘籍”：组队攻关，配置资源，携手前行

Weissman于1981年从布兰迪斯大学毕业，获得生物化学学士学位和酶学硕士学位，进入波士顿大学攻读医学博士和免疫学与微生物学的博士学位。后来，Weissman在NIH（美国国立卫生院）的Anthony Fauci实验室做博士后，对病原体和疫苗产生了浓厚的兴趣，那时的Fauci刚刚出任美国国家过敏和传染病研究所所长。起初，Weissman是对树突细胞（DC细胞）感兴趣，他认为DC细胞可以用来制造更有效的疫苗，其重要性一直被忽略了，也正是在那段时间，Weissman与传染病领域的许多重量级人物建立了联系，其中一个就是宾西法尼亚大学的部门主管，在1991年将Weissman招募进宾大。

在那里，Weissman有了自己的实验室，专注于当时广为关注的HIV研究，获得了大量的启动经费和项目基金的资助，Weissman的科学事业稳步向前推进。6年后，Weissman与职业生涯的重要伙伴不期而遇了：就在等待复印机的间隙，Weissman与正使用复印机的匈牙利生物化学家Karikó“闲聊”起来，而这一聊就开启了一段“旷日持久的石破天惊”：她的专长是mRNA，而他正在做的事情是，需要一个能将外源蛋白递送到细胞中的方法用来制造艾滋病毒疫苗，于是他们就此决定合作。

彼时，Weissman已是实验室主任，而Karikó仅仅是个神经外科的研究助理教授。放在今天，这2个不同层级的研究人员即便在同一个大楼中，可能永远都不会有交集。这对“身份不对等”的合作伙伴要不是由于当时的通讯技术不发达，需要复印最新文献而相遇在复印机前，可能就不会有今天的诺奖成果。

由此可见，通讯科技的发达带来便利的同时，于无形中也阻断了许多“美好”的相遇和合作。其二，要不是因为低层级研究助理Karikó的好学上进，对每一期的“科学”或“自然”杂志研究文章都求知若渴的去复印，也不会发生与实验室主任相遇在复印机前的偶遇了；如若不是自己学业精进，也不会因短暂的“闲聊”就被实验室主任Weissman认为是“能帮助其找到一种高效安全的外源蛋白递送方法”的关键人选。

Karikó的“获奖秘籍”：确定目标，矢志不渝，寻求支持

1955年，Karikó出生于匈牙利，在塞格德大学获得生物化学博士学位，虽然塞格德大学在匈牙利是一所不错的大学，在全球排名却只能勉强挤进前700名。上世纪80年代，学院经费紧张，Karikó前往美国，在费城的坦普尔大学谋得一份博士后工作，出站后在宾夕法尼亚大学找到一份研究助理教授的工作，从那时起，她开始反复实验，将mRNA插入细胞，看看能否诱导产生新的蛋白质。

尽管早期实验取得一些结果，但却无法让经费资助方相信，mRNA可以被有效调控用于疾病治疗，当时，她的想法太超前了，政府科研经费管理部门或企业资助方都难以想象“这个名不见经传的女研究员能完成大家都认为不可能完成的任务”。于是，Karikó只能在同事的资助和帮助下，继续实验，但当这些同事离开宾大去往新的岗位时，她的实验就又有些难以为继了，由于成果屡次遭拒，又没有申请到任何经费，Karikó被降职处理。2020年Karikó在一段采访中，用“太可怕了”来形容那段的经历。

经年持久的科学合作，迎来科学商业双丰收

终于，在1997年，她遇到了时任实验室主任的Weissman，他不仅懂得如何获取科研经费，而且慧眼识英才。Weissman第一时间为Karikó的研究弄到了经费，去完成大家认为不可能完成的任务，寻找阻碍mRNA成为高效递送工具的最大绊脚石。他们发现，合成的mRNA链虽然能使细胞产生兴趣蛋白，但同时会干扰人体免疫系统，发生一系列破坏性炎症反应。两位科学家经过多次研究发现，导致严重炎症反应的“罪魁祸首”是合成mRNA链中的一个组分。    

mRNA由4个核苷或“字母”组成：A、U、G和C，人体产生的天然版本中含有一些化学修饰的核甘，但合成版本中没有，正是由于这些化学修饰的核甘使得mRNA链能“躲”过人体免疫系统。Karikó和Weissman的主要工作就是将合成模块替换为修饰版本，避免了危险的免疫反应发生，同时又能产生目标蛋白质。

2005年，两位惺惺相惜的科学家发了一系列的论文描述了这一重大发现，虽然当时，这些发现在科学界并没有引发广泛的关注，只有2个人注意到了他们的研究成果，然后，这2个人分别创立 了Moderna和BioNTech，疫情期间，这2个公司基于这一重大发现，开发了高效靶向SARS-CoV-2冠状病毒的疫苗，为国际社会对抗大流行提供了有效的防护工具。在疫情大流行期间，mRNA疫苗在全世界范围内接种了超过130亿剂，挽救了数百万人的生命，使数百万患者免于COVID-19重度感染，造福社会的同时，也获得了巨大的商业成功，现在诺贝尔奖将其推向了科学成功的“顶峰”，为这段跨越经年的科学合作画上完美的句号，也为我们提出了“Karikó难题”，如何才能避免今天的Karikó们免于被降职？如何才能让今天的Karikó们不放弃自己“不被认可”的想法？

Karikó难题，如何资助非共识性想法？

过去几十年里，诺贝尔大会通常会选择那些独立完成具有原创性发现的研究成果，比如2018年获奖的Jim Allison和Tasuku，他们各自发现了“免疫诱导疗法”以用于癌症治疗；也有奖励彼此独立研究产生重大成果的科学家，比如，2012年，发明诱导多能干细胞技术的山中与体细胞核移植的发明者John Gurdon一起获得了诺奖，以表彰他们在细胞重编程领域的贡献，尽管他们各自的研究成果相隔了44年；当然也有个别单独获奖的成果，比如去年的Svante Pääbo因为将基因测序用于考古研究而获奖。总体来看，被诺奖委员会认可的科学家基本都是领导大型实验室并获得大笔经费的研究人员，而这也基本是政府部门和社会一直推崇的、不太会出错的运行规则。但今年选中的mRNA技术，诺奖大会也承认了这种习以为常的制度太过程序化了，大会认为，科学的成功有时也需要运气、坚持以及互相支持的合作，才能让科学家有足够长的时间来完成他们长久坚持的研究探索并获得认可。

“Karikó难题”就是，如何发现那些类似Karikó不符合常规评价标准的科学家：既不出自名校，也没有知名导师的推荐，用了10年去研究一个大家都认为无法解决的问题，非终身教职而且还被降职处理。如果Karikó没有在办公室的复印机旁碰到等待复印机的Weissman，会有大流行期间的mRNA疫苗吗？

今天，我们对Karikó的认可都属于后知后觉，Karikó通过她的努力和运气最终获得了世界的认可，但是，我们是否应该思考，如何解决Karikó难题，就是我们怎么做才能发现今天的Karikó们，可能这些研究人员看起来与我们通常的认知不太符合，也可能他们感兴趣的“想法”也不被知名专家认可，通不过专家评审，但我们能否建立一种机制可以高效地识别这些缺乏显示度的“另类”科学家们，并配套相应机制以支持这些“非共识想法”转变为突破性的重大发现？

笔者认为，可以建立多元、灵活的组织形式、资助方式，与程序化的政府基金、市场化的投资基金形成梯次互补，以确保那些“Karikó们”能得到研究资助，也确保Karikó们那些当前被认为不可行、非共识、或晦涩难懂的想法得到支持，毕竟，许多科学发现都可以追溯到非共识起源，比如CRISPR，始于1993西班牙对嗜盐古细菌的研究，也有一些重大突破始于当时学界主流所不认同而遭忽视等。因此，迫切需要建立一种新的组织形式来应对我国科技创新过程中的“Karikó难题”，将Karikó遇到Weissman的运气通过创新的组织形式和资助机制予以体系化，确保每个Karikó都能遇到Weissman，以不错过重大的非共识性基础性技术。

虽然至今，唯一获批上市的mRNA产品仍然是Covid-19疫苗，但却有不计其数的研究人员、科技公司和制药企业都将这项技术作为攻克一系列疾病新疗法开发的基础性技术，进行癌症疫苗以及其他传染病疫苗的研究开发，从流感到天花，到艾滋病疫苗等。并因此产生了新的世界级生物科技公司——Moderna，并且这些公司的商业价值和影响力已经不受其上市产品的数量和销售额的影响，虽然只有一个产品上市，但由于其拥有了mRNA基础技术，Moderna的价值已经远超那些以管线丰富、团队庞大等为特征的大药厂。

因此，要发展新质生产力，解决我们当前的Karikó难题，应该在大力支持共识性想法和机构的同时，在国家创新体系中建立一种能与程序化的大院大所互补的专业组织形式和专业基金，重点支持各自专业领域的Karikó们，推动下一个重大发现，产生下一个重大基础性技术，培育下一个新的世界级生物科技公司。