应对CGT商业化挑战系列一：AI in CGT Manufacturing

【刘沐芸博士在“2023年信息科技女性精英论坛：AI促进科技高质量发展”主题演讲实录。】

细胞与基因治疗，指的是细胞治疗，基因治疗以及基因修饰的细胞治疗、组织工程疗法等。这些治疗方法与当前我们所熟知的常见治疗方法有所不同，细胞与基因治疗着眼于疾病的根本原因，而不仅仅是症状的改善。最典型的就是，已经获批上市的Car-T，可以一次性治愈白血病。

目前国际上已批复了8个Car-T治疗产品来满足临床的治疗需求。该类治疗产品的获批，也和过去我们所熟知的医药行业审评审批规则不太一样。为了鼓励医药创新，监管部门一般会充分考虑先发团队/公司创新探索的回报激励，因此通常只批复一个产品上市，给先发团队/公司一个专利独占期。在此期间，获批上市的团队/企业通过放量生产，以其独有的疗效和安全性获取前期研发投入回报，也就是行业通常讲的“重磅炸弹”。

但CGT产品的审评审批原则却出现了不同，在确定了Car-T的安全性与有效性后，监管部门先后批复了6个Car-T产品治疗血液肿瘤，这是为什么呢？因为CGT产品的几个特点，无法通过其他药品的集中、放量生产来满足临床需求。一是原材料人体化，二是生产过程个性化，三是终产品活性化。这几个CGT产品自身固有的特征决定了CGT产品商业化的复杂性与新挑战。这也是为什么，能产生治愈性临床疗效的CGT行业，自2017年获批上市以来，始终没有形成一个“重磅炸弹”的原因。

不仅如此，如此革命性的产品不仅没有发生“以放量生产、尽快回收研发投入并产生收益”的常规现象，反而在临床中出现了大量短缺、供应不足的情况。传统生物医药行业产生“重磅炸弹”的驱动力主要在于产品的有效安全，因此创新投入主要集中在药物的开发阶段。但从CGT产品临床应用到目前，我们看到CGT形成“重磅炸弹”还需要新的驱动力加入——生产交付，以保障具有革命性临床疗效CGT产品的按时按需交付使用，因此创新投入应扩展至CGT生产方式的革新等。

目前临床应用的前沿CGT产品，受制于落后的生产方式。我们很难相信世界上最前沿、能一次性治愈某些恶性肿瘤的CGT产品的生产方式，仍然沿用的是70年代生物技术刚兴起时出现的设备、手工操作等。从这张图可以看出，最先进的细胞与基因治疗的生产制造，还严重依赖开放的设备、手工工艺，制备工程师穿着厚重的防护服坐在由生物安全柜“构成”的A级环境下进行操作。

这不仅暴露出CGT产品生产过程存在风险高，效率低的问题，也显示出其商业化进程中巨大的新挑战——难以规模化生产制造。因此，CGT至今仍然只是科学上的成功，还没有转化为商业上的成功，没有以工业自动化实现其高质量、大规模、低成本的量产。  

其他行业的发展存在巨大的不同，以汽车行业为例，上个世纪50年代的汽车生产线，以及今天的汽车生产线的差别，从过去低效高成本，到现在，从模型设计到最终完成车辆，整个过程可在30秒内完成。

但对比同期，治病救人的生物医药行业和前沿的CGT治疗产品的生产方式，却没有质的改变，还是开放手工操作。为了扩大其产能，还是通过增加洁净空间、更多的制备工程师和更多的设备等来实现。

关于生物医药行业的数字化和智能化工作，2004年美国FDA发布了一项研究报告，其指出生物医药产品的生产制造处于低效、且成本高昂的状态。与其他行业相比，现代工程工艺设计原理、新的测量和控制技术及知识管理系统的引进率低。提高效率和质量保障的智能化数字化创新既没有被充分认识，也未被满足的巨大需求。但即便如此，2004年报告发布至今，生物医药领域的生产经济学仍是没有任何改变。

作为CGT产品封闭式、连续性、自动化生产的先驱，笔者对包括CGT在内的生物医药公司接受这种创新的缓慢速度感到惊讶：一个治病救人并在许多研究领域都走在前列的行业，为什么在生产运营方面却远远落后于其他普通商品行业的平均水平？

直至革命性疗效的CGT产品出现供不应求的状况，行业发现，过去获利的舒适区已经不存在了，必须改变现状。行业发现，前沿的细胞与基因治疗应该采用与其疗效配套的先进生产方式，连续、无人智造和自学习。积累并优化细胞公司的工艺，生产不再枯燥，反而变得有趣，这是我们在深圳为一家细胞公司部署实施的新型细胞制剂的数字化、智能化产线的生产场景：过去生产是劳作，现在生产是学习、积累和成长。 

AI在CGT产品生产的应用

在线连续监测这里有几个关键AI应用，细胞产品的生产过程中，细胞的生长状态观察，以确定细胞产品能在达到质量目标时进行收获。现状为，在生产过程中，操作人员需要暂停生产，定时将生长过程中的细胞取出，依靠操作员通过肉眼进行镜下观察。同时，依据SOP在既定的质控点进行取样，采用生物学的方法染色处理、观察等。目前行业中该类常用方法，均忽略了细胞生长的动态性和时空性，无法如实反映出活细胞药物的生长状态。因此，需要有匹配细胞活性特征、能实时反映细胞生长状态、并不损伤细胞的新工具和新方法。

赛动智造利用图像识别结合细胞形态特征的算法，开发了细胞图像获取技术与工具，实现实时捕获细胞的生长状态的功能，支持细胞产品连续性智能生产，指导活的CGT产品生产，收获满足质量属性的目标细胞。

赛动团队将具有某种特定临床治疗适应症的细胞进行标记处理，图像识别处理，进行特征提取，完成细胞重建，实现具有特定功能细胞生物学功能与其物理形态的特征关联，并建立“细胞尺寸、内部复杂程度与细胞质量”间的强关联。然后训练人工智能的“眼睛”，“教会”其如何在细胞培养过程中监测细胞生长状态，同时，打开了过去手工操作过程中细胞生长过程的“黑匣子”，实现了生产过程中的目标细胞生长状态的实时连续观察，并在细胞达到质量目标时发出收获指令。

赛动智造的研究成果也为CGT产业化发展中实现商业化生产的挑战提供了解决方案。2020年初，与客户达成共识，为客户提供了能够满足良好药品生产质量管理规范（GMP）的连续制造的智能化数字化产线，实现一种通用型细胞产品（间充质干细胞产品）的大规模、连续性生产，并以此工艺申报国际首个智能化数字化无人生产的干细胞治疗产品。

2021年底，客户又提出继续由我们设计和部署适用于诱导多能干细胞（iPSC）产品的连续性生产解决方案。该产品是客户产品管线中的主打产品，客户认为赛动智造的封闭式、连续性生产非常适合个体化细胞治疗产品的产能快速扩展以及多样本并行处理的需求。

赛动智造为客户设计部署的AI驱动的连续性智能化数字化产线，相较于客户当前使用的人工开放操作的批量生产方式来讲，采用赛动智造封闭式连续性智能产线，生产过程中关键原辅料的使用会非常集约高效，极大地降低关键试剂因批次生产量无法匹配试剂包装量而导致的浪费，并能依据客户产能的耗材实际消耗，统筹、规划耗材库存管理。

此外，封闭式、连续性产线的效率、灵活性、敏捷性和智能质量控制使得“技术密集、操作密集”的CGT生产得以在治疗中心实施，成为临床机构中心药房的延展，围绕患者需求就近开展“即采、即做、即用”，破解革命性疗效的细胞治疗与临床中大量无法满足的需求之间的矛盾，缓解临床医生面对患者“生与死”的决策压力。

为了尽快引入先进生产工艺改进当前医药行业落后的生产方式，2022年10月，中国的药监局发布了细胞产品的GMP规范，鼓励应用封闭式管路生产细胞产品，在D级环境中部署。2023年3月，美国白宫科技政策办公室以行政令的形式发布了《美国生物科技和生物制造的大胆目标》，在面向人类健康的章节中，专门提及“重点提升细胞治疗产品的产能和效率，扩大细胞治疗的普及性”；随后，美国FDA发布了AI参与药品生产评价指南的征询意见稿，鼓励将AI技术用于药品生产，提升工艺设计与放大效率，实现过程实时控制、过程监测和故障检测等以鼓励生物医药行业的生产革新。

赛动智造部署的AI驱动的CGT智能产线，将从如下几个方面，改变细胞治疗的生产交付范式。从细胞公司侧来看，实现生产端与应用端的联通，积累细胞生产与临床治疗相关的数据，形成企业知识库。从临床医疗侧来看，基于细胞标记物的表达与临床治疗效果的反馈关联，能不断优化临床治疗方案，提升临床治疗水平，实现精准治疗。从监管侧来看，数字孪生实现端到端的可视化，法规要求的双向追溯可视、透明，以数字技术实现了过程审查的客观性。

CGT从科学上的成功走向商业成功的过程，为我们开启了一条新发展道路，通过生产创新释放细胞治疗的全部潜能，实现病有良医，培育新的产业集群与经济高质量发展。技术创新、产业发展的本质是通过提升一国在新兴产业形成过程中科技竞争力，提升社会总体福祉，实现人类获益的终极目标。