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2022年10月25日诺贝尔化学奖——点击化学与生物正交化学
作者：刘沐芸
刘沐芸
细胞产业关键共性技术国家工程研究中心 主任
中国（深圳）综合开发研究院 特约研究员
《中华细胞与干细胞杂志》 副总编辑
2022年10月5日，诺贝尔化学奖授予了斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi和哥本哈根大学的Morten Meldal、加州霍亚斯克里普斯研究所的K. Barry Sharpless三人共享，因为发明了生物正交化学和点击化学，并用于药物研发和疾病研究领域。
点击化学（Click Chemistry）顾名思义，就是“点击”一下，分子就会结合在一起。今年的化学奖就是奖励了将复杂的过程简单化的研究成果。Sharpless和Meldal为功能形式的化学——点击化学奠定了基础，分子“积木块”快速而有效地结合在一起。Bertozzi将点击化学用到了一个新的领域，在生物体中使用。
2000年时，Sharpless提出点击化学的概念，这是一种简单而可靠的化学形式，在这中化学中，反应快速发生，并避免了不必要的副产品。随后，Meldal和Sharpless分别独立研究发现了今年的诺奖成果——点击反应，可以相对容易地链接2个分子。
Bertozzi由于对研究细胞表面的聚糖分子感兴趣，几年后，开发出一种不需要铜催化剂的新方法，科学家可以在不干扰生物体正常功能的情况下进行反应，反应可以在细胞内发生，实现聚糖可视化，称之为生物正交化学反应。科学家可以在不干扰细胞功能的情况下，利用点击化学绘制出细胞表面的复杂糖基聚合物聚糖，这种方法目前正用于改进癌症药物的靶向性。
Bertozzi将点击化学提升到一个新高度，为我们提供了理解和操作糖的新工具，不仅能在试管中完成，而且可以在活细胞内完成。这个工具为我们理解细胞之间及细胞与环境之间如何相互作用开辟了新途径，并为干预肿瘤、感染等疾病提供了新方法。属于开创性研究，也为人类带来福祉。
Bertozzi花了大量的时间设计方法以研究难以捉摸但却至关重要的糖衣分子。20多年以来，她在糖科学和生物正交化学方面的远见得到了许多奖项的认可，1999年的麦克阿瑟基金会“天才奖”，2005年成为国家科学院会员（相当于中国科学院院士），2022年获得Wolf奖等。这符合了前述的诺奖特征：开创性科学发现，获得风向标奖项的加持和时间检验。
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也因此今年化学奖的分配方案是，开创性地将点击化学用于生物体研究的Bertozzi获得奖金一半，另外两位科学家因为发现点击化学而共享另一半。
点击化学目前广泛用于药物研究和递送，DNA测序，功能材料，以及生物过程研究等，能帮助我们更好地理解疾病和治疗药物的研究。重要的是，在患者体内完成化学反应，可以确保药物达到目标地方，而不是错误的地方。因此，对实施个性化治疗非常重要，可以让科学家瞄准特定的细胞和细胞内的特定分子。
按照Sharpless的设想，点击化学将具有比世界上大多数化学方法更广泛的影响，并且其影响力会超越化学这一专业领域，会在更广泛的领域产生影响，革新范式。
Bertozzi在糖科学和生物正交化学方面的研究成果催生了许多生物技术初创公司，其中就有专注于降解之前“没有成药性”的细胞外蛋白标靶的Lycia Therapeutics, 和后来被Catalent收购的Redwood Bioscience公司等，属于科研和创业“两不误”的小能手。
点击化学，就是组合分子中的一半，能在不受环境干扰的情况下，准确地找到另一半，并与之发生化学反应。
当合成分子时，也就是将2个分子结合形成一个更大的分子时，总是有可能发生副反应，即分子不会完全按照研究设计的理想方式进行反应，反而会产生一些不需要的副产品，在生物环境中尤其会如此，因为生物体内有许多的代谢物和其他生物分子。
于是，人们寻求一种能正确组合的分子对，这种组合分子对只相互发生反应，而不和在场“漂浮”的其他分子发生反应。称之为“正交”化学，也就是找到分子之间建立“正确联系”的能力，并忽略环境中的“干扰项”。
Meldal团队发现了一种加速反应的方法，使用铜催化剂。2001年的一个会议上，Meldal公布了这一研究结果。随后不久，Sharpless在专业的化学期刊独立发表了一篇研究论文，详细介绍了铜催化剂的点击反应，并且方法更简单、更经济。就是Meldal发现了铜催化反应方法，Sharpless发现了更便宜易行的铜催化方法。
铜催化叠氮点击反应已经广泛地用于化学领域，如果浏览化学杂志目录时，就会看到许多点击化学的研究论文，尤其是在聚合物和材料化学领域得到了特别的应用。
这是否能给我们一些启示，不管是科学研究还是创新创业，沿着先发者的路径，固然会有“后发优势”，降低了探索的风险，会有确定的收益，比如“文章容易被接收”、或“基金申请容易成功”、或“容易获得资本的关注”等，但确不会产生“意想不到”的新增收益。
然后，我们来看看Bertozzi是如何既沿着前人的研究成果，又另辟蹊径并开创新的学科领域，演绎科学探索的“继承与叛逆”。Bertozzi是一名研究糖的化学生物学家，本来就是想弄清楚包裹在细胞表面的一种被称为聚糖的糖分子，这种糖分子极少被研究。因此，一直在寻找一种不损害细胞本身的情况下给细胞上的糖进行标记的方法，发现点击化学固有的模块化似乎提供了可能性。但一个问题是，铜催化剂并不适合在生物系统中进行这种化学反应，因为铜具有细胞毒效应。
于是，Bertozzi的与众不同就显现出来了，她在2003年参加了一个会议后，提出一个想法，不使用铜催化剂，而是利用一种环炔的环状分子的张力，并被迫形成一种高能量结构，而缓解环状分子张力所释放的能量，就能驱动点击化学反应，就如同搭建乐高积木一样，每个零部件都有其对应的另一半。
诺奖成果就是，用荧光分子标记培养细胞的方法，将目标分子组合中的“扣头”和“扣母”进行“完美适配”，在不破坏细胞正常反应的情况下发生生物正交反应。
由繁向简的科学发现，一直以来，化学界都渴望构建越来越复杂的分子，比如在药物研究中，这通常涉及人工再造具有药用特性的天然分子，但这些往往非常费钱、费时、费力。今年的化学家没有选择过于复杂的问题，而是选择了简单和简单的事情，简单到可以通过一条简单的路线来构建功能性分子。生理学/医学奖的选择也是，通过基因测序技术大大地便利了考古研究，将费时、费力、不确定的考古移到了实验室。这些科学发现，也为现代医学通往精准治疗架起一个链接的桥梁，造福人类。
三位获奖者中，Sharpless是生平第二次获奖，在2001因为研究“手性催化氧化反应”获得当年一半的奖金，与另外两名研究“手性催化氢化反应”的科学家共享了当年的化学奖。这是诺奖历史上第5位2次获奖的科学家，前面4位是Marie Curie, Linus Pauling, John Bardeen, and Frederick Sanger。目前，化学奖总计授予了191名科学家，其中8名女性科学家。
今年的诺贝尔化学奖和生理学/医学奖都选择了长时间专注于一个领域研究的科学家，以及他们奠基性的科学发现。其中Bertozzi和Svante Pääbo都是开创性的科学探索变革研究范式的科学家，Bertozzi是为了更好的研究自己感兴趣的细胞表面糖分子，引入了点击化学反应，从而开启了生物正交化学；Svante Pääbo为了研究古人类引入了基因测序技术，从而开启了古基因组学。同时，两位科学家也是诺贝奖获得者中先后公开“出柜”的2位科学家。
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