刘沐芸：CGT商业化的机遇与挑战——从科学成功到产业培育

（本文根据刘沐芸博士在2022年12月14日，第八届深圳国际生物医药产业高峰论坛粤港澳大湾区生命健康创新示范区分会场——细胞与基因产业发展论坛的演讲报告整理。）

（一）CGT商业化的机遇

21世纪是细胞治疗的时代，这俨然成为共识。今天大家汇聚在此，成立产业联盟也是对CGT产业良好发展态势的研判。2022年4月Evaluate pharma研究报告中显示，到2030年，基于对年复合增长率预测，肿瘤治疗中的细胞治疗将是继小分子、抗体后的第三大治疗方法。

三年疫情，不仅改变了我们的工作、学习和生活方式，也为我们从业者提出了一个新的命题：如何更快速、高效、便宜地将CGT治疗从实验室研究转为现实中“救命药”，就是如何将科学上的成功尽快转为商业上的成功，形成产业培育和病有良医的新产品、新服务和新业态。

从科学的成功演变为商业的成功，最终形成规模经济。首先要应对的就是商业化过程中大规模生产的问题。首先来看看，细胞产品的特征“细胞产品原材料的人体化、终产品的活性化”，这为商业化生产提出新的技术需求，也孕育着产业机遇。

1.监管重点的调整。审评审批的重点从过去20%看CMC到当前的80%看CMC，为此我国监管部门于今年的10月份专门修订出台了针对细胞产品的GMP指南；

2.新的技术需求。比如，原材料的人体化需要高效地的筛选和分离方法及设备，将来源不一的组织样本尽可能均一到可以投料生产的原材料；终产品的活性化无法实现终端灭菌，意味着商业化生产需要更高效的防污染控制方法等；终产品的活性化意味着需要重构细胞产品的交付方式等。

也因此，CGT的商业化生产无法直接通过扩大产能实现经典经济学中的规模经济效应。由于CGT的小量、多批次的特征，CGT产品的商业化生产的规模生产提出了新的路径和需求，通常会有这两种路径：

1. scale-out模式，产能的扩大就是增加培养容器的数量；

2. Scale-up模式，就是尽可能地增加培养的容量。

尽管CGT治疗产品被赋予了治愈疾病的重大希望，但CGT产业一直有一个比较有意思的现象，最先进的细胞与基因治疗的生产制造，还严重依赖开放的设备、手工工艺等：在一个洁净室内，一个穿着防护服的人坐在生物安全柜旁边，进行手工操作。这种情景下，产能的扩大就是，增加更多的洁净空间、更多的生物安全柜、更多的操作人员等，但开放、手工的操作意味着低效与风险，手写的生产记录意味着过程控制和溯源难以实现。

（二）如何满足商业化需要的大规模生产需求呢？

当前，CGT行业常用的生产设备和制造工艺基本都是源于上个世纪70年代和80年代，那时生物技术繁荣发展，发展了许多开放的、手工操作的设备和工艺。但对于高复杂、高动态的CGT生产，尤其是大规模的商业化生产阶段，开放的单个设备、手工操作、人工记录等，即便是最完备的质量管理体系也无法满足GMP对风险控制的基本要求。因此，在部署产线的时候，需要明确几个方面：对风险的容忍性，愿意为之支付的成本——建设成本和风险承担成本，以及对产线未来的增长预期。

为了迎接即将到来的细胞治疗时代，美国、欧盟的监管部门不约而同地定下目标，到2025年，每年要批复10—20个CGT产品上市，我国为了应对即将到来的细胞治疗时代，最近也修订发布了新版专门针对细胞治疗的GMP指南规范。整个细胞产品生产过程，是技术密集和人力操作密集的过程，因此存在较高的污染风险，存在可能失败的风险。

从新版GMP的细则中就可看出，细胞治疗是静脉用药，并且无法终端灭菌，因此对全过程的无菌要求非常严苛。如果继续沿用当前的开放式、手工操作，CGT产品的生产全过程中任何疏忽都可能发生“不合规”或“违规”，甚至会引发监管部门出具警告信。

从此次新版GMP调整来看，鉴于CGT产品的动态性、复杂性特征，其修订调整的细则，体现出监管部门对客观性的看重，希望审评审批的过程能从当前的审阅申报材料发展到共享研究数据，能同步查看与申报产品安全性、有效性和稳定性有关的研究信息，以提升客观性，减少人为误差。

此次新版GMP调整，对背景的洁净级别做了相应的调整，沿用当前的开放式人工操作，洁净级别由C提高到B。而采用封闭式、连续性、自动化的洁净级别则由C下调到D。而这个一增一减，就意味着巨大的成本差、风险等级差以及设施灵活性的差异。

基于这个考虑，新版的GMP中明确推荐应用封闭式管路、自动化衔接等减少操作接触点的生产方式，以控制风险。
（三）基于新版GMP，最适合的生产方式为：封闭式、全自动、连续性生产。

依据当前的产业现状，我们总结了目前4种生产方式：

第一：B+A的隔间。也就是目前行业中常用的B+A的单间模式，在B级背景中，操作员坐在生物安全柜旁，手伸进去操作。开放、人工，一个房间一次只能操作一个批次的生产任务。更高的洁净级别，意味着更严格的更衣、清洁和环境监测等操作程序和更多的空间需求；适合小规模试验阶段，难以规模化；需要更大的空间面积，更多的操作人员，也意味着建设成本居高不下；高昂的运营成本，多隔间的设计，容易出现隔间中的设备、人员等的闲置。但即使闲置，也需要经常对环境、设备进行持续的维护、保养以保持其环境合格，性能稳定；风险的控制完全依赖于操作人员，全流程中任何一个环节的疏忽，都会导致不合规、违规甚至是污染事件出现。

第二：承担不同操作步骤的工作站。将全部的生产过程分解为不同操作环节或步骤，依据工作步骤和产能来设置工作站的数量和顺序。

隔离器+人工操作，这种生产方式的优点是，有利于独立工作站的利用效率，比如，当一个操作步骤例如细胞分离操作完成转移至下一个培养工作站后，下一批次的产品就可以进入细胞分离工作站开始新一轮的生产，降低闲置，提升工作站的使用轮次；操作人员通过隔离器上的手套进行操作，会影响操作的灵活性和精确性；成本高昂，细胞公司需要平衡前期大规模采用隔离器的建设成本、风险控制，以后后期的维护成本；隔离器通常需要依据客户的工艺和场地予以定制，因此灵活性相对较差。

第三：分离的单元操作。前两种的结合，手工开放+隔离器或单一功能的自动化设备，整个生产过程需要操作员在不同洁净级别中穿梭，人工开放的操作需要在B级背景下完成，有些步骤或在隔离器的工作站中完成，或交由承担特定操作步骤的自动化设备完成。分离的单元操作被认为是平衡第一个风险和第二个建设成本的一个权衡之举；但实际上，这种方案，前期节省的成本会在实际操作中的风险控制的难度和成本所抵消，以及适应法规更新时，需要支付更大的成本进行翻新、改造等。

第四，赛动智造解决方案。封闭式、连续性、自动化的CGT智造解决方案。

1965年，“电子”杂志推出了“专家展望未来”系列征文，英特尔的戈登摩尔提交了一个大胆的预测，声称计算能力每两年将提高一倍，同时成本下降，57年后的今天，我们手握的手机证明了摩尔定律的准确性。

就在2年前，我们也无法相信，可以实现赛动智造自主研发的CGT产品的封闭式、全自动、连续性的生产智造。现在，当我们在这里探讨细胞治疗从科学走向商业时，国家工程中心先进智造平台自主研发的全自动细胞智造产线已经实现了近80批次的细胞产品生产。因此，像摩尔定律一样，CGT行业也会出现指数级的增长。不过，激增的不是计算机能力，而是CGT先进智造的能力，而这也将为我们打开一条“CGT产品质量的提升，成本的下降，救命药可及性提升”的发展之路。

智能化、数字化的全流程智造平台能应对前述的大部分挑战，并可从根本上改变CGT产品的生产制造。我们的想法是，将CGT的整个生产过程整合进全封闭的产线中。

当然，全新生产方式面临最主要的挑战就是，生产管理者对这种封闭式、全自动、连续性智造系统的认知和接受，即便是我国的药监部门已经正式调整并发布了针对细胞药物的GMP指南，明确建议了采用封闭式、连续性、自动化的生产方式。但我们面对指南中提倡的新的生产制造方式，仍然认为“B+A模式下的手工、开放操作”更可靠。这是目前我们面临的最大挑战。

目前行业常用的开放、手工操作，配合B+A的洁净背景，在研究和临床试验的小规模生产的细胞处理还能应对，但商业化生产阶段，每年要供应成千上万名患者使用，因此更低洁净级别的封闭式、自动化更具有可行性。并且，CGT领域变化速度非常快，法规的更新频率也基本为3—5年，因此，留给企业选择一种合适当前并对未来发展保有灵活性的生产方式的时间非常有限。如果沿用目前的开放手工操作，商业化生产则需要增加大量的员工、占地面积，成本和管理的繁琐将会令人望而却步。如图中所述，大量熟练可用的劳动力的不足是商业生产面临的又一重大挑战。业界认为，应对商业化生产挑战的解决方案是，封闭式、自动化。

究竟哪一种比较适合呢？没有两种智造策略是完全相同的，每一种策略和方法都是独特的，都需要大量的时间和专业知识进行理解、接受并掌握。但，从企业的高层或企业主，对风险、效率和成本控制方面的考量和生产管理者可能会有所不同。我们在此也做了一些总结，可能会有助于理清哪种策略更适合企业的发展。

前述介绍的几类可选的生产方式，最优的生产方式只有一个评价标准，就是有助于企业在其投资组合、管理流程和产品管线丰富性等方面保持领先性。最优化的厂房空间面积，尽可能地控制运营成本，最敏捷地为临床快速、可靠地提供新一代的CGT产品。
（四）赛动智造自主研发的全自动细胞智造产线的优势

赛动智造承担的国家工程研究中心先进智造平台自主研发的全自动细胞智造产线，封闭式、连续性和自动化完全匹配新版GMP管理指南中关于“厂房、设施和设备”的推荐性意见。数字化、智能化则满足了其中“生产管理、质量管理和产品追溯系统”的要求，并且能促进IND审评审批由过去的提交资料进化为当前的数据共享的加速范式。

在思考如何扩大患者成本可负担能力的同时，业界还需要考虑依据CGT产品的特征提供新的交付方法，以确保所有患者在需要的时候都能得到及时的治疗，也就是患者的物理可及性。这里有一个刚出炉的研究报告，对症的患者能否接受CGT治疗，与患者距离治疗中心的距离有关，以60英里以内为基准，超过60英里，患者接受CGT治疗的概率会偏低。这里的治疗中心不仅是传统意义上的医疗中心，而是包含有生产设施的新型 CGT治疗中心，因此床边生产设施就非常关键了。

一体化、集约的封闭式、全自动的智造产线能承担床边生产任务，完成“即采—即做—即用”，可以极大程度地将CGT产品递送到更广的患者群，造福患者的同时获得产品的收益。

毋庸置疑，床边智造系统的出现，能更高效、便利地将CGT产品递送到有需要的患者和家庭。上面的是辉瑞新冠疫苗的生产商，采用的可移动装配式地围绕着临床需求部署的新型生产方式，哪里有疫情就在哪里就近生产疫苗，对于细胞治疗也是，哪里有患者需求，就在哪里部署产能。床边智造系统具有以下优势：

1、更精简的劳动模式：端到端的封闭式、自动化生产平台，简化、便利床边生产方式，高效地开展生产和治疗。降低对训练有素的操作人员的需求。

2、持续的质量控制，虽然QC和放行检测是CGT产品生产中不能缺少的一步，但拥有强大的内嵌式在线分析监测和过程控制技术，可以实现CGT产品生产过程中的连续质量监测，保障CGT质量。

3、更低的成本：封闭式无需高级别的洁净室，建设成本和维护成本得以大幅减少，连续性实现了空间的集约和效率的提升，就近生产摆脱了患者和生产设施之间的运输负担，从而也降低了资源、成本和风险。这些优势不仅提升了物理可及性，也对CGT商品成本产生积极的影响。

新版GMP中，明确提出每批产品的审批记录要保持至有效期后5年，而相关的追溯档案则要至少保存30年。商业化大规模生产中，仅仅档案管理就是一项巨大而琐碎的工作，并且会耗费大量的人力和物力。CGT全生命周期软件可以有效地缓解生产企业的这一困境，并能极大地减少人为误差，集约档案管理所需的空间、人力，提升客观性。

CGT研究从早期进入后期的过程，也是生产越来越复杂的过程，不同生产规模需要的培养工艺和配套培养容器也会相应优化，先进智造平台的宗旨是：基于客户的经过验证的生产工艺部署的封闭式、连续性、自动化工艺，适配不同阶段的培养技术。不仅是早期的小规模、2D培养技术，并能无缝衔接到后期大规模3D培养技术，如微载体等。满足生产企业新药注册全流程的工艺需求。

对现有行业的成本结构产生了重大影响，当前手工开放生产方式下的行业成本，大部分发生在固定投资，也就是厂房建设和维护，以及厂房、设备的折旧，真正用于生产改进和质量保障等却相对较少，也反映出，医药行业的资产效率偏低的原因。

这是赛动智造为生产企业部署前后的成本对照：更低的建设成本和维护成本，更小的空间面积需求，更快地部署交付和投产，成本结构的改变，也将提升行业的资产利用效率。

至此，我们就能理解新版GMP指南制定的背后逻辑，提升客观性，降低人为误差。唯有拥抱新技术，采用封闭式、连续性、自动化产线，才能将当前CGT在研发端一亩三分地的收成，转化为具有规模经济效益和深远社会效益的万亩良田，实现产业培育和病有良医的发展目标。

过去我们的生产流程是这样的，整个生产过程包含很多个不同的操作步骤。之前，我们通过描述一个公司的质控点多、质量记录多等来体现这个公司的质量体系，但其实真正管生产、管质量的同志都知道，质量记录越多、质控点越多，其实是一种人工操作下的无奈应对之举，意味着更多的风险点，更高的成本。新版GMP推荐的新型生产方式将是，在封闭的系统中自动完成，集约、高效，GMP软件实现封闭式连续性全流程生产，数字化平台实现整个生产过程的可视和预测。

赛动智造提供的封闭式、自动化、连续性细胞与基因治疗产线实施方案，从监管角度，审批过程从提交文档转向了数据共享，提升了客观性，降低风险，消除人为误差，保护患者；

从企业的角度来讲，降低总体成本，更贴近临床需求，数字化形成的并联工作流将能加快审评审批的速度。

赛动智造愿与各位同行一起，致力于细胞与基因治疗产品的质量一致，物理可及与成本可担。