《生物经济:一个革命性时代的到来》刘沐芸博士访谈录 节选三
2022年6月24日
《生物经济:一个革命性时代的到来》刘沐芸博士访谈录 节选五
2022年6月24日

《生物经济:一个革命性时代的到来》刘沐芸博士访谈录 节选四

作者:刘沐芸




刘沐芸博士访谈录






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只是一个新的起点,还远没有到革命成功的时候

基因科学和技术的发展,能说是一场革命吗?为什么?

刘沐芸

可以这么说,人类基因组计划为我们提供了一个新的、更准确、更低成本、更精细的数字化认知生命的工具和方法,改变了我们对生命发育、农业育种,疾病发生、发展和干预,药物研发等的认知路径和研究范式


一种新的认知方法,也带来了新的工具需求,就是扩展我们人类数字化认知世界和理解能力的工具,能数字化获取信息的工具,能数字化理解世界的工具,能数字化制造产品的工具,能实现数字化传递的工具等。因此科技革命,目前只是一个新的起点,还远没有到革命成功的时候。当然革命的成功可能并不是一个终点,而是一个动态的行进过程,在一个问题得到回答和解决的同时,又不断衍生出新的问题和挑战,需要我们持续的探索和研究,也就衍生出对新工具的需求。我想这是一个循环往复的过程,一个开始的结束,也是一个结束的开始。


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从测序技术的发展看现在和未来

能否介绍一下高通量测序进展到什么程度?
刘沐芸

我们可以从测序技术的发展看现在和未来。20世纪90年代的测序技术基本是被Sanger测序所占据。Sanger测序的速度和成本受限于其对双脱氧末端终止法的依赖,无法持续优化,同时由于需要应用电泳,每次只能测单个DNA片段。


1998年,Pal NNyren’s实验室推出了一种合成测序法,就是焦磷酸测序。使用双酶荧光素系统,测量DNA链形成过程中产生的焦磷酸盐。相对于Sanger测序,焦磷酸测序实现了实时测序,并避免使用冗长电泳。


此时,已有研究团队提出对测序通量的需求,通过克隆和扩增特定DNA准备测序模版,以提高测序通量。1999年,Mitra和Church提出一种扩增DNA的方法,用PCR法获得大量PCR克隆产物,与模版对应,实现并行读取多个克隆群体。


2000年,Brenner等用连续测序法读取了酿酒酵母序列,2003年,Dressman对连续测序法进行了优化。


2000年,美国Venter团队基于大规模测序平台的工业化优势率先完成第一份人类基因草图,开创了全基因组猎枪测序方法(Whole-genome Shotgun Sequencing Approach),相较人类基因组计划的国际合作队伍,Venter软硬一体大规模测序平台更便宜、更高效,总体花费2.5亿美元,而国际合作队伍的总体花费超过30亿美元。最终,国际合作队伍也得以提前达成目标,其中软硬一体的大规模自动化测序平台功不可没。国际合作队伍原定的测序分为两步走,第一步是映射(Mapping),第二步才是测序(Sequencing),并且由分散在不同国家的生物学实验室随机开展工作。而Venter团队以数字视角而来的“猎枪测序法(Shotgun Sequencing)”结合算法跳过映射步骤直接测序,集约了工序也节省了时间,当然更减少了成本。


2021年5月27日,一个国际合作团队宣称,应用新的测序技术和测序工具完成了人类基因组完整的测序(Entirety of the Human Genome),这次完整的“读取”,指的是弥补了20年前公布的草图中“缺失”的那8%。新的测序仪增加DNA碎片的读长,以便识别出高度重复字节中的差异和不同,进行重新装配。


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在这个十年,5P医学将有望实现

伴随世界各国在高通量测序等技术水平掌握上的差异,基因组学在各国技术领域、临床、公共卫生领域的应用出现了怎样的差异性?会不会进一步导致全球健康状况的不平等?
刘沐芸

技术掌握程度的不同导致技术应用的差异,也会导致社会发展阶段的差异和生活水平的差异,这是一个普遍现象。发展的不均衡不仅存在于经济社会发展领域,测序技术的出现,将这种发展不均衡、不平等传导至疾病和健康领域

人类基因组学发展的第一个阶段,也就是21世纪的第一个十年,这是一个变革性技术快速发展和成本骤降的阶段。我们绘制一个人的基因图谱,从过去耗时10多年、花费数十亿美元,到现在能在很短的时间、只需很少的资金就能完成。

第二个十年,基因组学的发展走向了信息时代,这个阶段,我们将测序中产生的大量基因数据和个人的生活环境、生活方式和其他非基因信息进行整合分析和应用,奠定了精准医学的基础,有望精确地揭示个人患病风险并能提前干预。

现在,我们步入了21世纪的第三个十年。在这个十年,前述的5P医学将有望实现,不仅是准确预测疾病风险以及精准治疗,还有望能通过基因编辑技术治愈一些重大病或消除一些遗传病。至此,技术发展不均衡导致的不公平就日益显性化,基因组学技术的发展,必然会在医学领域、社会层面赋予一部分人享有特权,而将另一部分人置于不利地位。而技术本身应该是不分种族,不分国界,也不分支付能力。


但现实是,由于科技实力的不同导致的是对关键核心技术和终产品的控制力不同,因而导致不公平的发生。从这次新冠肺炎疫情来看,不公平就非常明显,由于疫情的致病性和传播性,科技领先的国家掌握了疫苗研发技术和疫苗大规模生产工艺,表现出疫苗接种率的不公平、不均衡,甚至出现这种情形,一些贫穷国家第一剂接种还未完成,发达国家已经开始接种第三剂的加强针。但新时期不公平的发生将会有一种自我纠正的发展轨迹,世界的连通性会迫使优先掌握资源的那一部分人,出于自身利益的考量,愿意去纠正这种不公平。比如疫苗的接种,如果世界始终有一部分人由于资源的匮乏而无法接种基础的新冠疫苗,因而也就无法形成一个相对均衡的群体免疫。这种情况下,少部分人即便接种了加强针,对整个社会来讲也是无济于事的,因为社会是开放、流动的。我为人人的同时,也是人人为我。


不过,即便如此,也需要我们能提前看到这种科技导致的不公平的发展趋势,在贫富带来的不公平的同时,基因科技发展将进一步加剧个体之间、种族之间和国家之间的不公平和不均衡。防患于未然,我们可以从几个方面努力:


第一、基因研究,尤其是大样本的队列研究立项时,需要考虑纳入样本的多样性和代表性,不能偏好于某一类人群或人种。目前许多大样本基因研究的纳入人群基本都是以欧洲白人为主(81%),少数族裔非常少。这就导致我们所说的“信息差”,直接影响到基因信息解读、临床诊断依据、治疗方案等与疾病、健康相关的决策和判断。


第二、研究成果的共享性与可及性,美国疾病预防控制中心(CDC)的一项研究调查发现,美国少数族裔的成年人更少去看医生,因为相较于美国成年白人的就医门诊,少数族裔成年人的就医成本要高很多。这反映出,基因分析的队列研究导致的入组样本代表性不足,导致研究结果无法支持医生更精益的临床决策,出现医疗健康领域的结构性和财务性不公平现象。


第三、临床基因组学医疗的公平性,由于测序导致的不公平会传导至临床诊疗救治,这种不公平存在于性别、种族、年龄、社会阶层和地理位置等。因此,要完全消除基因科技带来的不公平,我们还需要在更广泛的领域做出努力,如推进更公平的医疗体系和社会体系的建设


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这股新的浪潮,将会对经济社会产生巨大而深远的影响

伴随信息科技和生物科技的交织,出现了生物信息学、计算医学、算法生物学,这些新的学科以更高的精度描绘并预测我们的身体,怎样看生物科技和信息科技的这种融合?从这个角度看,生物经济时代是否能说就是建立在生命科学、信息科学融合发展的基础上的?
刘沐芸

生物经济的形成是受益于计算科技,数据分析技术,自动化技术,人工智能和生物工程等学科的发展进步,使得测序的通量、效率不断优化,以及成本不断下降,这些不同学科汇聚融合,将在4个领域推动形成一股全新的创新浪潮,如生物分子、生物系统、人机交互和生物计算,这些不同领域的创新也将相互促进、相互影响。

组学的进步将赋予我们高效、准确绘制、测量细胞内分子通路的工具,以及工程化处理的能力,这将进一步提升我们对生物过程的理解,也进一步提升了我们的生物工程能力。比如,CRISPR技术极大地简化了基因编辑的操作难度,提高了基因编辑的精准性。而生物和机器之间深度交互融合,也促进了生物机器和生物计算的发展,让我们能准确地捕获神经信号,并使得神经义肢的发展成为可能。新型的DNA存储技术也发展迅速,1千克的DNA就能储存今天全世界的信息。

这股新的浪潮,将会对经济社会产生巨大而深远的影响,如健康、农业、消费品和能源领域。这些创新将赋予人类应对气候变化和疫情挑战的能力和工具,如快速绘制病毒完整的基因序列,并研制出检测诊断工具和疫苗,以及快速追踪病毒变异轨迹等。今天的这些应用,可以追溯到人类基因组计划为我们打开了一扇数字化理解生命和自然的大门。
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————未完待续————


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