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备案的干(体)细胞临床研究能否产生真实世界证据以支持注册申报

——根据刘沐芸博士在“2021年广东省干细胞临床研究管理工作会议”上的发言整理


今天会议的主题是“2021年广东省干(体)细胞临床研究管理工作会议”。目前,全国备案可以实施干细胞临床研究的医院有140家,其中广东有16家医院,获批备案的干细胞临床研究项目有118项,在广东开展的临床研究项目有22项。

依据我国现行的干细胞治疗临床转化的法律法规,这些备案的临床研究项目结束后并不是必然进入临床成为常规治疗药物,在备案临床研究项目结束后需向国家药监局提交干细胞新药申请,那我们目前正在全国范围内开展的118家临床研究项目能否成为药监局采纳的临床研究数据就非常重要。

因此,目前备案的上百项临床研究该如何开展?细胞生产过程如何与临床研究治疗效果相互促进且相互印证?这些临床研究能否满足药监局的评价标准?

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我们先简单回顾一下国内细胞治疗产品发展情况:个体化的Car-T细胞产品在世界各地都先后获批上市,今年在我国也先后有2个产品获批上市,尽管MSCs可以实现大规模生产,且在有些国家已获批上市,但其实际应用的临床治疗效果却不一致。因此,MSCs在我国仍是以临床研究项目备案的形式推进。

从Car-T产品的获批上市可以看到,细胞治疗产品能否获批上市,其根本在于临床疗效。Car-T自2011年7月在“新英格兰医学杂志”上报道个案治疗病例——Emily Whitehead后,临床疗效不仅清晰明确,而且疗效持续至今。

相比于Car-T的临床疗效,MSCs虽然应用非常广泛,但却没有表现出Car-T一般神奇的临床治疗效果。

Car-T的临床治疗效果不仅是从每个参与临床研究的具体病例中表现出来,而且都能通过其产品设计与产品描述得到体现,将反应其临床治疗效果的关键质量属性(CQA)嵌入到关键工艺参数(CPP)中,并形成其固化的生产工艺。也就是说,Car-T产品从开发的时候就是围绕着治疗某一种疾病开展的。但MSCs似乎不是,MSCs产品的CQA和CPP的目标是围绕着如何获得足够量的MSCs,并不是围绕着MSCs用于治疗某一种特定疾病进行。

从国际、国内的MSCs注册、备案的临床研究项目来看,MSCs的临床用途非常广泛,在NIH的Clinicaltrial.gov网站上以“MSC”作为关键词搜索到的临床研究项目高达10900多项,国家卫健委备案的干细胞临床研究项目中MSCs的临床研究项目有74项,目前国家药监局的CDE受理的MSCs临床研究项目达19项,涉及的适应症有上百种。        

但至今,在我国没有一个MSCs获批上市,CDE受理的MSCs产品申报中,尚未有援引备案临床研究作为“真实世界证据”支持细胞药物的审评审批。那现在正在开展、还有不断备案的MSCs临床研究项目如何才能形成对后续的新药申报发挥基础性、累积性的数据支持?

细胞药物的CQA与临床治疗适应症息息相关,而其CQA的稳定性需要用CPP予以界定。通常有如下几个维度。

01
鉴定性指标(Identity)

通常是表明细胞身份或类型的表型和形态学指标。有细长梭型,也有肥胖型等。

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活性指标(Viability)

表明细胞的活性,是处于生机勃发的“青壮年”还是处于衰退期的“中老年”。如前所述,最佳状态的MSCs的形态为细长梭型,但是衰老的MSCs呈现的形态是肥胖的等。理论上来讲,一般最佳状态要求该指标达到70%-80%以上,但目前常用的MSCs产品评价指标无法确切的对“最佳状态”和“衰老状态”加以区分。

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潜能指标(Potency-Ability of Cells to Perform Desired Action)

表明该类型的细胞具有什么样的细胞功能,这种细胞功能可以用于治疗什么疾病。从相关研究中可以看出,Car-T的potency评价指标是其抗肿瘤能力。但从临床中用于治疗Crohn病的MSCs的potency评价指标,却没有发现与其用于治疗适应症直接相关的潜能评价指标。


04
反应生产过程的指标,包含反应临床治疗所需的细胞扩增数量(Cell Expansion: Quantity of desired cells)

用于判断临床治疗的目标细胞的数量是否足够。目标细胞的数量、活性和潜能直接与临床治疗效果相关。同时也包含反应生产过程安全性的指标,减少细胞终产品杂质,比如内毒素、支原体、细菌、病毒、微粒、辅料残留等不能超过药典要求指标等。

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储存和稳定性(Assessed by potency)

与临床治疗适应症匹配的潜能稳定性相关,Car-T为新鲜产品,稳定性应>24小时;MSCs为冻存产品,稳定性应>6个月。但如果没有明确定义潜能的指标,我们该如何评价细胞产品的稳定性?

从这些指标的评价对比可以看出,细胞治疗产品的成药性,主要在于是否能从不同的维度对细胞产品进行清晰的定义和评价,指向某一种特定标记的细胞产品用于治疗一种特定的临床适应症。

很显然,MSCs的potency指标目前还不能像Car-T那样具有清晰的界定和定义,目前国际上不同法规体系的监管部门在审评审批MSCs产品时,采用的仍然是ISCT制定的最低标准——鉴定性指标(Identity),包括培养过程中贴壁特征,表型标记,体外分化特征,如成骨、成脂、成软骨能力等。而这只能表明生产培养的细胞是MSCs,但并不能表明生产出的MSCs必然能用于有效治疗某种疾病。

而已经成药的Car-T,具有清晰、可测量的,能反应其安全性、有效性与鉴定性特征的过程参数,这正是Car-T与MSCs发展进程中最显著的差异。

细胞药物审评审批关注点的相应转移。从Car-T审评审批的过程来看,不同法规体系的监管部门在审评审批细胞产品时进行了适应性的权重调整。一般药物的审评审批权重,80%是放在临床疗效数据评价,只有20%的权重去看药物的CMC(化学、生产和质控),但活细胞产品的评价权重却完全颠倒。因为活细胞的天然特征,是其潜能会受到微环境或培养条件的诱导和影响。因此,生产过程参数的可测量和可回溯与临床治疗效果和治疗安全性息息相关。

我们再回到本文的主题,目前国家卫健委批复同意备案的74项MSCs临床研究项目产生的研究数据,能否作为证据支持MSCs药物的审评审批?
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首先,我们需要将用于临床研究的MSCs进行定义和界定,就是要明确的指出不同组织来源的MSCs应当针对性地用于治疗哪些不同类型的疾病,且具备这些功能的细胞应当有哪些特征。比如,治疗缺血性疾病的MSCs与治疗自身免疫性疾病的MSCs是不是要有不同的培养体系和鉴定标记?

目前,智能化、数字化正推动着各行各业变革的发生,涵盖从流程优化到复杂问题的解决,但与人民生命健康息息相关的细胞药物的生产却还处于费时费力的“手工”阶段,还处于生产过程记录的“手写”状态。

自动化、数字化和智能化能提供终极解决方案,不仅能为临床研究机构提供标准的细胞产品,同时能促使备案项目的研究结果成为真实世界证据,支持细胞药物审评审批。

1
将不同状态的MSCs的物理特征予以测量记录,并关联其表型的表达,形成生产过程连续监测指标。赛动智造通过运用特定的算法在其物理学形态特征与细胞表面标记物为主的生物学功能表达结果中搭建桥梁,探寻两者之间潜在的相关性。研究成果“Segmentation Detection and Tracking of Stem Cell Image Based on Digital Twins”发表于“Image and Vision Computing”杂志上。

用人工智能与图像识别,建立一种可以适用于封闭式、自动化连续生产的细胞生长监测方法,实现细胞形态特征表达的关键质量属性。

经研究发现,细胞培养过程中,最佳生长状态的MSCs呈现“细长梭形”,并通过可测量的“高长宽比与低核质比”的物理特征数据以量化前述的细胞形态——什么样的细长梭形就是好的。通过生物学功能校验发现,该物理形态下的MSCs在CD105、STRO-1、CD29、CD44的流式测定结果中呈现为高表达。而衰老状态的MSCs从形态上就“长”得肥大而突出,其物理特征为“低长宽比与高核质比”,同时测得上述表面标记物(CD105、STRO-1、CD29、CD44)表达量较低。 

对比当前国际通用的MSCs最低标准,手工生产的MSCs仅仅只能证明收获的细胞类型是否正确,但这些细胞处于何种生长状态却无法鉴别,也因此导致临床治疗效果的不稳定。
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智能生产内嵌的在线连续监测,能通过生长过程中的细胞生长状态的监测识别并收获“最佳状态”的MSCs,并依据对生产过程中细胞的连续在线状态监测回溯其关键物料质量,定义适配最佳状态细胞所需的最佳细胞种植密度,关键物料的最佳时效等过程参数。
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细胞智造工业软件构建的用于临床研究细胞产品的全流程生产数字孪生平台,实时“再现”细胞产品的生产过程和涵盖“人、机、料、法、环”的质量管理体系,将促进当前临床研究项目备案由“准备材料供审查”转向“直接开放端口实时在线观看”,为研究项目备案申报方与监管部门审查的工作量带来“双减”,并尽可能规避“准备的资料与实际不符”的情况的发生。
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智能生产能便捷地将生产端的细胞数据与临床端的患者、疾病特征进行关联,并通过每批次细胞的临床治疗效果来呈现细胞生长状态与疾病治疗的相互关系,形成能反应临床过程中“干细胞治疗某种适应症的安全性与有效性”的CQA与CPP,同时回答“为什么有效且一直有效”的疑问。

这样,我们备案开展的临床研究项目的统计数据才有可能成为支持干细胞药物审评审批的证据,将积聚大量人力、物力、时间和病人资源的干细胞临床研究项目的效用实现最大化,也能体现出我国细胞治疗“双轨制政策”制定者的政策初心。

因此,在今天如此智慧的社会体系下,与人民生命健康息息相关的干(体)细胞临床研究和技术发展,是时候要用智能生产支持进行中的干(体)细胞临床研究形成真实世界数据,以过程分析技术和数据分析技术连接生产端与临床端,从临床端的治疗效果数据回溯细胞药物的生产过程,并进一步追溯细胞产品的关键核心原辅料的管理,形成持续优化的“研究开发——生产智造——临床应用”的反馈闭环,丰富产业内涵,培育细胞产业链上的专精特新,提升细胞产品临床转化研究效率,将研究转化过程中的每项工作尽可能全部转化为评价证据,支持细胞治疗能够安全、有效、质量一致与成本可控地进入临床。

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