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生物医药下一个爆发点——智能生产

刘沐芸
中国(深圳)综合开发研究院 特约研究员
深圳市先行示范区专家
个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室 主任

12月17日(星期四)下午,综合开发研究院(中国·深圳)与伦敦金融城智库Z/Yen集团联合举办线上研讨会,围绕“中英生物医药合作前景与机遇”进行研讨。

本文根据刘沐芸博士会议发言整理。

01 当前生物医药领域的创新和智能化程度远远落后于其他行业


试想一下,一位上世纪50年代在汽车工厂工作的工程师,今天到一家汽车工厂去参观时,会发生什么样的情景?这位上世纪50年代的工程师,即便他是在当时最先进的汽车工厂工作,相信也还是会为今天随便一家汽车工厂中的流水线场景所震惊。

他看到的是,那时戴着电焊面罩的工人现在已经被不知疲倦的机器人所替代,正在连续无休地快速焊接车门;还有烤漆房里飞快的转轮可以满足每个批次中个性化的烤漆需求。更让他惊奇的是,运行完美的及时零件交付系统可以准确无误地实现生产过程中多样化的零件递送;整体生产环境非常整洁,没有生产用零配件堆放的杂乱,完全依靠敏捷、精益的供应链管理系统。

但是,当我们去看生物医药公司的生产车间时,我们会发现,今天的药厂和上世纪50年代的药厂相比,基本没有实质的变化,其他产业中突飞猛进的生产创新和整合供应商的供应链创新在生物医药领域基本看不到。过去几十年,生物医药产业的生产线可以说没有什么突破性创新可言,药品生产整体效率改进非常有限,资源整合和智能化程度也非常低,整体生产过程仍然依靠手工记录,较少引入其他行业通用的精益生产和智能技术来降低成本,持续改进质量,或提高劳动生产率。

早在2004年,美国FDA就发过一份研究报告,专门讲到:与其他行业相比,甚至是与生物医药行业自身的新药管线创新相比,整体制药工业的生产运营仍处于效率低和成本高的状态。从生物医药生产运营过程来看,工程设计理念、新的测量方法和控制技术,以及知识管理系统等现代化技术创新在生物医药生产中的应用非常有限。由此可见,提升生产效率和过程质量保障的智能化、数字化创新是一个还未被意识到、也未被满足的巨大市场需求

自报告发布到现在,整体生物医药领域的生产创新仍乏善可陈。而一些其他行业生产中常用的智能技术、内置式质量动态监测而非控制点检测、连续批量生产等技术革新也没有在生物医药领域发生。一些汽车行业已应用20多年的常见技术如在线过程分析技术(PAT)、控制极限、动态预测等,在药品生产中更是罕见。至今,质量源于设计在医药行业也还不是主流理念。这是因为,生物医药一直依赖的“专利保护、爆量生产、全球配送”组合下的“重磅炸弹”模式仍行之有效,因此驱动整体业界着手生产创新的动力并不强劲。

而被称之为先进疗法的细胞治疗产品的生产线也处于早期药厂的手工操作、采样送检和人工记录生产过程的状态。生产现状的落后完全无法匹配其非凡的临床疗效,小规模的实验室手工操作更是无法满足临床大量等待的垂危病患紧迫需求。近年批复上市的细胞治疗、基因治疗产品如治疗Covid-19的干细胞产品和Zolgensma都是能为传统医学不治之症提供解决方案的新药,但具有革命性疗效的细胞产品至今没有一个在临床中重复了过去生物医药行业中常见的“重磅炸弹”效应:惠及全球成千上万的重症患者,上市的当年就获得“百亿”销售。

这主要是由于,当前行业习以为常的手工、静态的生产体系无法满足细胞、基因治疗高复杂性的生产要求。“活”细胞、基因产品从原材料、中间生产到终产品,一个“活”字,贯穿在产品的全生命周期,因此具有高动态性、短效期、温度敏感、质量控制和鉴定繁琐、复杂等特点。于是,这才猛然发现,过去那一套“百试不爽”的法子不灵了。

02 智能化的生产创新将是统一生物医药行业初心与企业价值的有效路径


临床医疗进入了个体化精准医疗发展阶段,当前医药产业中大行其道的生产规模效应在以个体化或小群体为基本特征的细胞、基因治疗领域失去了应用场景。因此,能适应小批量、多批次、更高质量与动态监测要求的智能生产创新非常迫切

而“活”的细胞、基因治疗产品要重复过去制药工业中的“重磅炸弹”效应,必须以新的思路和视角应对横梗在路上的生产挑战,以数字化、自动化、在线实时的智能、柔性生产线搭建如芯片产业一样的快速、响应性的交付体系。

回顾生物医药产业发展历程,产业的兴奋点一直都被新药管线的创新所占据,政府基金和资本市场的注意力也都被管线的创新研发给“吸引”,即便是一个动物实验的结果也能获得政府基金的另眼相看和资本市场的青睐。今天资本市场上的生物医药创新故事上演的也基本就是一场管线“接力赛”,用一个又一个的管线消息续写着不同生物医药公司相同的“创新传奇”,但新药研发成果如何能像“芯片”那样高效、快速、稳定地送到病人床边续写“生命传奇”,似乎不再那么能令业界兴奋了。生物医药行业“疾病治疗、促进健康”的初心似乎被管线的“估值”掩盖了,而智能化的生产创新将是统一行业初心与企业价值的有效路径!

甚至是企业的高管也并不认为与管线创新配套的生产智能化创新是药厂必不可少的“战略能力”与“核心优势”。因此他们也看不到,当前低效的人工生产、静态的纠错(生产)模式背后高昂的运营成本和质量成本。

与其他行业相比,生物医药行业的生产现状显得成本高昂,且效率低下。一项研究表明,生产线的智能化、数字化创新带来的成本节省高达900亿美金,每年节省的成本相当于一年研发80-90个新药的支出。

至今,其他行业较为常见的现代工程化流程设计、内置的检测、自动化控制和视觉识别技术等在生物医药生产领域的应用非常有限,更不用提智能制造和柔性生产规划。当前生物医药行业生产管理效率低下主要是由于其生产过程仍是一种“静态”的过程,依赖于人工操作、专注于抽样检测而不是基于生产全过程动态监测和反馈式学习的质量设计。而这种“静态”的生产过程导致当前生物医药行业生产体系整体停留在19世纪50年代的“纠错模式”,不是动态的“持续改进模式”,使得偏差纠正非常复杂、繁碎,无法找到根本原因也就无从改进。而这种“静态”的生产体系也根本无法满足细胞产品所需的全生命周期质量回溯这一行业基本要求。

在不同行业中,生产和质量的改进有着一定的通识性,通过对生产过程的全面理解,减少变量从而不断改进。而当前制药工业中关于生产过程的信息较为有限和抽象,比如某一批的生产过程、相关参数和执行的批次记录是通过操作人员严格按照操作规程(SOP)“控制点记录”而来的“有限信息”。因此,当前医药行业整体仍处于“符合质量”的状态,还无法通过对生产过程的全面了解建立一个“自学习持续改进质量”的智能生产系统,像芯片行业那样,性能不断优化的同时成本不断下降。

在生物医药生产中,普遍存在一个“共识”,当前的生产过程和制药配方是一种“艺术”,而不是一门“科学”。也就是说,药品生产质量的结果如同艺术呈现那样,相当依赖“艺术家”的熟练程度和个人禀赋,就是质量非常不稳定、一致性非常差。很少有人会认为,制药过程能像芯片生产那样,将每个操作规程和步骤进行工程化分解和数字化传递,形成可以自学习的执行指令,保障每一批产品的质量都具有一致性,这样终端用户或临床患者不必赌运气就可以获得质量好的产品。就像通过数字化技术,我们随意打开唱片机,就能欣赏到大师级的作品。

03 智能化、数字化、实时在线智造生产线是根本解决方案


智能化、数字化、实时在线智造生产线是根本解决方案。细胞产业行业翘楚北科生物与赛动生物自动化联合领跑细胞产业变革,赛动生物自动化为北科生物提供的“一键启动”的细胞智造无人生产线(CellAuto-StemCell Platform),按下我国细胞生产智能化、数字化的转型键。

CellAuto-StemCell Platform搭建的智能、无人细胞智造生产线,提升北科生物当前产量并保障批间质量一致性,实时生成过程数据、生产报表,实现患者病史和临床疗效数据的融合,并将细胞生产数据、患者数据和疾病特征信息汇聚分析,形成生产端与临床端的闭环分析,并不断改进、优化。 管理层可以轻松地了解和“预知”生产全过程,不必再发生过去的“午夜电话”。

1)省地、节能又省钱。在不到200平方米的空间可宽松安置,其产能可以替代面积2000平方米的细胞制备中心。目前2000平方米的细胞制备中心,需投资不低于3000 万元的GMP厂房装修,人工操作所需设备另需约2000万元。CellAuto-StemCell系统的造价仅为人工生产线的1/4不到。

2)解放劳动力,实现一致性。所见即所得的操作方式设计,解放了当前手工生产所需的大量熟练的工程师,将这些专业技术人员,如制备、质量工程师,从“按部就班、三班倒”的重复生产活动中解放出来,参与到新技术、新工艺、关键试剂等细胞产业“卡脖子”环节的研发、创造性的工作中,以提升我国细胞产业链整体科技实力,不再受制于人。

3)工业信用使得监管极为省心。内置的制备工艺和流程,配合全流程实时生产监督,关键物料管理,过程工艺参数等实时上传生成生产报表,降低监管方、生产方和消费者之间信息不对称,解决当前通过审查员审查生产者手写申报材料的“人类注意力极限”和“双方天然不信任”而产生的巨大监管成本。

4)开放、友好的数据接口和工艺转化语言及配套工业软件,在保护客户核心知识产权的同时,便于其开展工艺优化改进以及系统集成如供应链管理。

5)模块化、可配置产能和全流程整体自动化解决方案,降低使用端专业技术门槛和对“熟练工”的依赖,可快速部署、迅速形成产能,有助于提高细胞制备产业投资收益,吸引更多资本进入,促进产业快速发展。

今天的社会已步入信息科技、数字技术和人工智能交汇融合的科技新时代,其实不仅是文章开头提到的汽车生产线发生了翻天覆地的变化,甚至炼钢行业的生产线都在与时俱进地引入质量设计搭建的智能生产线来实现提质增速。与人生命健康息息相关的生物医药生产线智能化进程又有什么理由停滞不前呢?