刘沐芸：粤港澳大湾区发展生命健康产业应标准先行

本文根据刘沐芸博士在“2019年区域协同发展高端论坛—跨界融合引领生命健康产业创新分论坛”上的演讲报告整理。

刘沐芸：粤港澳大湾区发展生命健康产业应标准先行

细胞治疗现状：高的发病率+极端个案+国际认可

细胞治疗现在成为了热点，相关研究除了细胞治疗、组织工程、基因治疗之外，细胞领域正朝着新药研发、毒性评估工具、发育生物学模型等领域转变。同时，全球范围内也有越来越多的细胞药物将获批上市。不同国家也相继出台多项扶持政策，并将其列入国家科技战略必争领域。

随着人民生活水平的提高及人口老龄化,各类疾病的发病率及肿瘤癌症的持续高发,细胞治疗也越来越受到重视。近年，细胞治疗领域的一些极端的、很有效的个案经过媒体的传播，比如Emily Whitehead的经典案例，以及美国2个Car-T产品获批上市等，细胞治疗受关注的程度再次攀升。英国《自然》杂志3月5日发表文章，一名被称为“伦敦病人”的艾滋病患者接受干细胞移植治疗后18个月未检测到艾滋病毒，有望成为继“柏林病人”之后第二个治愈的艾滋病患者。这些成功的案例不断强化细胞治疗对一些重大疾病的突破性治疗效果！也因为如此，细胞治疗技术和产业化发展的前景将会非常可观并值得预期

我国细胞治疗现状：国家导向+区域竞争+缺乏门槛

再看我们国家的情况，从国家的“十三五”生物产业发展规划到各地方政府的区域性产业规划，无不提出要发展免疫细胞、干细胞与再生医学等细胞治疗关键技术研究。

国家层面计划“十三五”期间在细胞治疗技术基础研究与临床转化研究方面持续加强投入与布局，整体提升我国在细胞治疗技术及其转化应用领域的核心竞争力，加快科研成果的转化应用。并且，总书记讲话中也都数次点到干细胞再生医学和一些新的疗法，以及到一些大学、医院里面去实地考察相关的研究项目等。都在提示我们，细胞产业发展的光明前景。

国家导向加上区域竞争发展的需求，各省市纷纷出台支持干细胞研究和临床应用的相关政策，也将细胞治疗研究列入重点支持的领域，包括深圳的各个区，都已将细胞治疗列为生命健康产业发展重点。

政策鼓励，需求旺盛，但准入门槛和法律法规未能及时配套，我们的细胞产业呈现出“一管就死，一放就乱”的往复循环现象，从2009年全面叫停后的缓慢复苏，到魏则西事件后的叫停，又到目前一个新的“活跃期”开始。虽然2015年8月，国家卫健委与食品药品监管总局制定了《干细胞临床研究管理办法（试行）》及相关技术指南，规定干细胞临床研究必须遵循科学、规范、公开、符合伦理等原则，并对细胞制剂质量提出明确的要求，加强了对受试者权益的保护，并对干细胞临床研究过程及干细胞制剂等做了详细的要求和规范，同时指出干细胞治疗相关技术将不再按照第三类医疗技术进行管理。但实际情况如何？扎堆细胞储存、“悄悄”进行的细胞回输又开始了“包治百病”的新轮回。

现在深圳加入了大湾区，那未来细胞治疗在大湾区的整体框架下，要怎么做才能融入湾区科技产业创新的发展框架？无疑应该是“标准先行，建好门槛”。

细胞治疗是药品，药品进入临床讲究的是稳定的体系，药品的先进性就不再是药品本身了，而是工艺+生产+质量体系的稳定运行和精益求精

最近一项用年轻人的血液治疗老年痴呆的临床研究由于疗效的不确定，收到FDA的警告。但该项研究在动物模型上体现出来它很好的疗效，为什么用到人身上就疗效不好了呢？可能是生产工艺的问题，动物模型的制备工艺和标准体系不能支持大规模临床研究细胞的产能要求，比如在生产过程中原材料是不是稳定的保质保量的供应，应用的关键试剂耗材是否达到临床级别，经过批复的等等，都有可能导致最终临床转化应用的失败。一旦进入临床研究或应用，细胞产品的先进性就不再是技术本身了，而是工艺+生产+质量体系的稳定运行和精益求精。

过去，FDA审评审批化学药、生物制剂时，会将更多的时间花在临床研究结果的评价。但对细胞治疗的审评审批却不同，诺华提交Car-T新药申报时，FDA审评审批专家对它的有效性基本上不太怀疑，他们关注的是细胞产品的制备工艺、过程中的质量控制、关键试剂物料是否合格并有稳定的供应、放行检测、个体化治疗全过程的质量控制等。具体到CAR-T，还需要审核转染用的病毒是否为批复的临床级，患者使用后的安全有效性的观察随访机制。所以细胞治疗产品用到人身上的时候，要保障细胞产品安全、有效和可控，生产体系的精益求精和稳定才是至关重要的。

反观中国，在培育发展技术产业时，过多关注技术本身，但保障细胞储存服务和治疗服务交付的质量体系和合格参数，那些没有显示度却关键又核心的人、机、料、法、环等，供应链上下游的分工协同配套等的关键环节却乏有问津。链条上过剩的地方严重过剩，没人的地方继续没人，比如冷链运输、临床级核心试剂耗材的稳定生产、细胞产品来源筛查、过程质控、交付标准等标准体系。在国内开展细胞储存服务或“悄悄地”提供细胞回输服务的单位有很多，但是真正向国家药监局提交细胞新药申报的产品才21个！这是值得我们思考的问题。

稳定体系的背后是什么？围绕着生产出合格细胞产品的产业体系——供应链管理和标准体系的完善

诺华和Kite公司Car-T的成功获批，充分体现了实验室成果转化为攻克肿瘤的临床工具这一产业形成所需的稳定供应体系。在后面支持它这个产品，从临床到基础研究，再到后面上市。大家也可以看到，最少有4个公司围绕着诺华稳定、持续地生产出合格的Car-T产品提供服务、配套能力。比如冷链服务，冷冻后复苏对流服务，提供临床级病毒，还有就是提供符合法规要求的全监管链档案文书管理服务，而这一点是保障个体化治疗精确的“从静脉到静脉”不出差错的关键职能。

基础研究成果不等于临床工具，更无法自发形成产业。如果将基础研究成果看作是“0-1”的突破，那实验室技术升级为临床工具最终形成产业的过程就是“1-100”的飞跃，是必经之路。1-100，工艺是否稳定而具有经济性，是否支持量产满足临床需要？关键试剂耗材是否符合临床级要求？是否有稳定的供应来源？围绕整个产品，质量体系、生产体系、供应链和上下游如何配置？

借鉴美国，可能我们要围绕着每一个产品去系统地布局它关键试剂和耗材的生产。近期国家发改委新增加了一些外商准入的行业，其中就包括细胞治疗，大规模生产的关键试剂和耗材的准入，目前这些还是依赖进口。那我们各地政府在出台支持细胞产业政策时，细胞产业重点发展领域是否应包括这些没有显示度的关键试剂和耗材的研发与生产。所以当我们说要培育一个新兴产业时，我们的关注点就不能只落到“吸引眼球”的技术本身，也要关注那些在底层保障“吸引眼球”的技术具有可持续性的关键“零部件”。在整个细胞领域里面，除了细胞技术公司之外，还应有细胞领域CMO、CRO服务公司，病人团体，关键试剂耗材的研发生产、核心设备研发生产等企业。完善的供应链支持着创新链和产业链的顺利衔接，是细胞治疗可以进入临床成为常规治疗方法的基础保障。

引进时，我们是否了解基本的法规、标准要求？

现在的国际交流非常的便利，发展新兴技术和产业时，即便我国没有现成的评价体系、转化路径，但国际上有，其他国家也有，我们可以学习，可以借鉴。就是，在细胞行业已经有“高速公路”，有“桥梁”了，已经有国际的标准可以参照，为什么细胞技术、细胞产品在我国的发展还要摸着石头过河？这个也是值得我们思考的。比如，对于细胞储存服务的病原体筛查，国内是有法律法规的，但辖区的这些提供细胞储存服务的机构是否按照法定要求执行了？

大年初一发生的“人免疫球蛋白”事件，我们了解到，因原料来自人血，虽然对原料血浆进行了相关病原体的筛查，并在生产工艺中加入去除和灭活病毒的措施，但理论上仍存在传播某些已知和未知病原体的潜在风险。层层把关的“人免疫球蛋白”仍会失守，那细胞呢？“质量是生命线”在医药行业不是一句口号，也不是情怀和抱负，而是贯穿在每个经营决策细节里的基本意识和连续的行为约束，以及生产过程中每一处的质量检测，加上遵纪守法。

区域如何形成产业核心竞争力？

区域如何通过培育一个新兴产业打造核心竞争力？我们对照特斯拉在上海建立的供应链即可看出差距。上海发展新能源汽车，围绕着特斯拉合格产品的量产投放上市引进了完整的上下游，支持新能源汽车的创新链与产业链的融合发展，做实生态才能发展产业。细胞产业同样如此。我们需要围绕生产合格的细胞产品，建立起完善配套的供应链与产业发展的“操作系统”，尤其是粤港澳大湾区要国际融合，我们的细胞产业供应链和产业“操作系统”能不能与国际细胞产业的供应链和“操作系统”融合互认？是不是一个“语言体系”？也就是质量体系、产品标准等与湾区、与国际有没有兼容性？

人才引进：科学家？还是专业技术人才？

要发展一个新兴产业，人才的需求就不仅仅局限于从事科学研究的科学家了，还需要大批量的产业专才。由于科技的进步，也带动着新职业、新岗位不断产生，同时伴随着人才评价的边界也越来越模糊。例如，细胞行业就属于新兴产业，其产品的药物属性决定了其既属于创新型的高端制造业，也属于直接关系人民生命健康的生物医药领域。

细胞技术涉及人民群众生命安全，产业发展的前提是把好质量关。这其中不仅包括新产业的环境、硬件设施、软件规范，更为重要的就是从业人员，这是一个专业技术领域，就如同给人看病的医生你得要有医生执业资格，开药得要有药师资格，帮人打官司得有律师从业资格一样。

如果细胞制备生产线，从事细胞制备的人员是没有资格的，那产品很难合格。去年，深圳率先在全国试点细胞行业的执业认证。个体化细胞治疗技术国家地方联合实验室被列入深圳市市属专业技术资格评审委员会的日常工作部门，开展相关专业的自主职称评审工作。标志着深圳细胞产业专业技术岗位职称认定有了更为清晰的路径，为细胞领域专业人才的成长打开了更为广阔的空间。

在细胞行业内建立配套的专业技术资格认证体系，为新兴专业岗位的专业技术人才量身定做了适合自身职业发展特点的职称序列，相当于为此类新兴专业技术人才找到人才“户口本”，让人才评价体系的改革步伐能够与深圳生物医疗、生命健康产业的发展相匹配。人员合格是产品合格的其中一步。

高点定位：粤港澳大湾区发展生命健康产业应标准先行

发展生命健康产业，设立相关企业，应对标国际，标准先行，完善上下游，注重产业体系、产业生态和产业操作系统的建设，首先要与湾区标准融合互认，培育深圳健康产业的领军企业，面向湾区，走向国际。