结合GMP和GAMP的细胞行业应用软件设计规划


参考文件:

NMPA 2010版 《药品生产质量管理规范》

NMPA 《GMP附录-细胞治疗产品》(征求意见稿)

NMPA 《GMP附录-计算机化系统》

ISPE 《GAMP5》

FDA 《21 CFR Part 11》(《联邦法规21章》第11款)


1、 细胞行业应用软件的设计规划

注:本文所述的计算机化系统,重点针对软件

1.1、 行业应用软件的设计要求

一个完整的生物医药行业应用软件,既要符合用户的使用需求,又要满足行业法律法规(GMP)的要求,功能设计就需要从这两个方面做考虑。

1.1.1、 应用功能设计

1.1.1.1、 产品通用功能

产品通用功能,一般基于该行业,以及软件所承载的业务场景,通过行业调研、市场调研等活动,规划设计满足业务场景的基本业务操作流程,最终提炼成产品通用功能。如权限控制,统计查询,报告打印等。

1.1.1.2、 用户定制化需求

根据所服务的客户/用户所在公司的特殊业务要求,做出适用的业务操作流程调整,称之为定制化需求。

定制化需求需要做好控制,严控需求蔓延,不破坏行业规则,否则会阻碍供应链上下游公司的信息化联通,加深行业内公司间的技术交流壁垒,同时也给软件版本维护带来极大的不便。


1.1.2、 行业要求设计

遵照GMP,及计算机化系统、细胞治疗产品附录要求,提炼出如下重点功能:

1.1.2.1、 生产过程记录

1) 建议对批生产记录,批包装记录,清场记录,检验记录,受权,复核,工艺规程等人机料法环内容进行记录,以作为产品追溯的重要依据。

生产过程记录,包括批生产记录和检验记录,是制备档案、检测档案的数据来源,每一条分类内容都有对应法规要求,如下图(部分示意):

l 批生产记录

批生产记录


l 检验记录

检验记录


2) 标准制备档案(批生产记录)的内容框架建议

主要记录展示完整工序,实际操作的关键参数,操作人,复核人,确认人等信息,表格如下图:

标准制备档案内容框架.png


1.1.2.2、 变更记录

依据NMPA 《GMP附录-计算机化系统》

第十六条 计算机化系统应当记录输入或确认关键数据人员的身份。只有经授权人员,方可修改已输入的数据。每次修改已输入的关键数据均应当经过批准,并应当记录更改数据的理由。应当根据风险评估的结果,考虑在计算机化系统中建立数据审计跟踪系统,用于记录数据的输入和修改以及系统的使用和变更。

第十七条 计算机化系统的变更应当根据预定的操作规程进行,操作规程应当包括评估、验证、审核、批准和实施变更等规定。计算机化系统的变更,应经过该部分计算机化系统相关责任人员的同意,变更情况应有记录。


设计:
系统以及所有的数据,一旦通过验证,或者经过记录确认,原则上都不允许变动。若有变更(包括系统版本升级或者新增、修改、删除数据),必须在系统中记录操作人员账号、动作、时间、结果等关键信息。在此基础上,重点变更,如系统版本升级,细胞观察结果修改,必须要有复核、批准、变更理由等记录,以用于审计跟踪。


1.1.2.3、 复核

依据NMPA 《GMP附录-计算机化系统》

第十五条 当人工输入关键数据时,应当复核输入记录以确保其准确性。这个复核可以由另外的操作人员完成,或采用经验证的电子方式。必要时,系统应当设置复核功能,确保数据输入的准确性和数据处理过程的正确性。


设计:
对重点数据的新增、修改、删除,系统版本升级等重点变更,应当设计复核、批准机制,复核、批准人员不能为操作人员本人,人员确认操作及结果无误后,通过系统确认,由系统生成电子签名并依附,以表示该操作确实由该人员操作,该人员确认此操作。


1.1.2.4、 电子签名

依据NMPA 《GMP附录-计算机化系统》

第二十三条 电子数据可以采用电子签名的方式,电子签名应当遵循相应法律法规的要求。


依据FDA 《21 CFR Part 11》(《联邦法规21章》第11款)

分章 B 电子记录

11.50 签名的验证

11.70 签名/记录连接

分章 C 电子签名

11.100 一般要求

11.200 电子签名的构成及控制

11.300 识别代码和密码的控制


设计:
电子签名的主要作用有以下几点:
1、明确操作主体的身份,可识别其真实性;
2、表明操作主体认可操作的内容,一旦篡改可被发现;
3、整个操作过程会被记录,使用电子签名即对数据的完整性、正确性负责。

对系统判定的关键数据的操作,均需要操作人员电子签名标识,表示该操作确实由该人员操作,该人员确认此操作。
电子签名的实现技术有:

l 个人标识码记录——此方式最简单;

l 采用国家权威机构CA认证中心颁发的数字证书;

l 采用区块链技术,数据上链,利用哈希值固化;

l 时间戳技术,精确记录操作时间等信息。


1.1.2.5、 电子记录保存年限

依据NMPA 2010版 《药品生产质量管理规范》

第一百六十八条 与本规范有关的每项活动均应有记录,所有记录至少应保存至药品有效期后一年,确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存,以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。


设计:
电子数据可存储在本地服务器或者云端,目前数据储存的技术和成本都已成熟稳定,如OSS对象存储,NAS共享文件存储,可以做到不受时空限制。


1.1.2.6、 溯源

依据NMPA 2010版 《药品生产质量管理规范》

第一百七十七条 每批产品均应有相应的批生产记录,可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。

第一百八十三条 每批产品或每批中部分产品的包装,都应有批包装记录,可追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。

第二百二十八条 每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录,可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。


依据NMPA 《GMP附录-细胞治疗产品》(征求意见稿)

第四条 (五) 【溯源】自体细胞治疗产品如发生混淆,对使用者将产生严重后果,确保产品从供体到受者全过程正确标识且可追溯尤其重要。

第四十一条 【产品追溯系统】企业应当建立产品标识和追溯系统,确保产品在供体材料接收、运输、生产和使用全过程中,来源于不同供体的产品不会发生混淆、差错,且可以追溯。

该系统宜采用经验证的计算机化系统,应当可以实现对产品的双向追溯,包括从供体材料接收、运输、生产、检验和放行,直至成品运输和使用的全过程。


依据NMPA 《GMP附录-计算机化系统》

第二十四条 (五)数据审计跟踪:是一系列有关计算机操作系统、应用程序及用户操作等事件的记录,用以帮助从原始数据追踪到有关的记录、报告或事件,或从记录、报告、事件追溯到原始数据。


设计:
1、制定产品过程动态编码,成品唯一固定编码,通过批次号关联的编码规则;
2、确保产品在供体材料接收、运输、生产、检验、放行和成品运输和使用全过程中,都有信息记录,并通过唯一标识关联。


1.2、 行业应用软件的开发管理要求

从客户,产品,项目,研发过程,质量,团队,采购,文件,信息安全,软件维护等方面制定管理程序并严格执行,以契合GAMP的指导方法。